Resident Evil Deadly Silence te permite utilizar las funciones de comunicación inalámbrica de la consola Nintendo DS para jugar con otros amigos en los modos “Enfrentamiento” y “Cooperativo”. Ambas modalidades admiten entre 2 y 4 jugadores.
Una de las consolas participantes siempre tendrá que hacer de servidor, mientras que el resto deberá oficiar de clientes de dicho servidor.

La consola que vaya hacer de servidor tiene que elegir la opción “Crear nueva partida”. Luego debe elegir la modalidad de juego (enfrentamiento o cooperativo) y la fase en la que se va a jugar (Mansión, Garita o Laboratorio). Por último debe seleccionar el personaje que quiera manejar entre los distintos a elegir (inicialmente sólo Jill y Chris, aunque hay siete personajes secretos más).
Un a vez elegido todo esto pasará a una pantalla de espera para que el resto de los jugadores puedan unirse a la partida creada por él.

Las consolas que vayan a entrar como cliente deberán entrar al modo Multitarjeta una vez la que haya hecho de servidor se encuentre en la pantalla de espera tras haber configurado la partida. Una vez dentro se mostrará una lista de grupos disponibles. Deben seleccionar un grupo de la lista para participar en la correspondiente partida y luego han de elegir personaje para ir a la pantalla de espera.

Cuando haya suficientes jugadores la consola que haga de servidor deberá elegir “Iniciar” para comenzar la partida (y si quiere expulsar a alguno de los jugadores podrá hacerlo pulsando el botón “Rechazar” que aparecerá al lado de cada jugador).
Al acabar la partida aparecerá una pantalla de resultados que mostrará los puntos adquiridos y otros datos. Si uno de los jugadores termina la fase o es eliminado podrá ver como avanzan los demás jugadores gracias al mapa de la pantalla superior.

Si se produce un error en la consola que hace de servidor se interrumpirá la partida. Si el jugador que hace de servidor termina el primero, debe permanecer conectado para que los demás jugadores puedan terminar la partida.
Si se produce un error de transmisión en alguna de las consolas que actúan como cliente, el jugador cuya consola haya experimentado el error quedará fuera de la partida.

Cuando una partida se interrumpa pulsa L, R y Select a la vez para regresar a la primera pantalla de selección de modalidad Multitarjeta. Si el servidor reinicia su consola, todos los participantes volverán a dicha pantalla. En el modo Enfrentamiento, los clientes pueden salir sin que los demás jugadores tengan que reiniciar la partida. En el modo Cooperativo, si un cliente abandona la partida, los demás también deberán salir.
El nombre que se utilizará en el juego Multitarjeta será el que cada jugador le haya asignado a su consola Nintendo DS. Consultar el manual de la consola Nintendo DS para obtener información de cómo cambiarlo.
